Neue Einblicke in die Rolle des Alterns in der Herzinsuffizienz: Gezielte Hemmung von ActRII-Signalweg verbessert die kardiale Funktion in Tiermodellen der Herzinsuffizienz

Ein team unter der Leitung des Massachusetts General Hospital (MGH) – Ermittler, hat gefunden, dass Aktivität des einen wichtigen Signalweg steigt mit dem Alter und mit Herzinsuffizienz. In Ihrem Bericht, veröffentlicht in Science Translational Medicine„beschreiben Sie Beweise von Mensch und Tier-Modellen, die eine erhöhte activin-Typ-II-rezeptor (ActRII) – Aktivität korreliert mit Verschlechterung der Herzinsuffizienz, und dass die Hemmung der ActRII können verbessern Herz Funktion in Maus-Modellen.

„Alter, seit langem anerkannt als eines der wichtigsten, wenn nicht der dominante Risikofaktor für Herz-Krankheit, aber warum ist das nicht bekannt“, sagt Jason Roh, MD, der Corrigan Minehan Herz-Zentrum am MGH, der führende Autor des Berichts. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die ActRII-Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der Schnittstelle zwischen Alterung und Herzkrankheiten, und dass die Hemmung könnte es bieten dringend benötigte neue Behandlungskonzepte für Herzinsuffizienz, eine tödliche Krankheit, ist auch die Nummer eins-Ursache der Hospitalisierung für ältere Erwachsene.“

Die ActRII-Signalweg ist ein Komplex, in dem mehrere zirkulierende Proteine binden an Rezeptoren ActRII, hervorrufen molekularen Signale, die wichtig für die Funktionen reichen von Muskel-Wachstum-Reproduktion. Seine mögliche Rolle bei der Alterung und Herzinsuffizienz ist umstritten, da das Niveau der einige ActRII — Liganden-Moleküle, die an den rezeptor binden — gefunden wurden, die mit dem Alter abnehmen, während andere erhöhen. Das MGH-geführte team sah auf den Stufen der großen ActRII-Liganden und andere Biomarker der gesamten Signalweg-Aktivierung und fand Beweise in der human-Patienten und Mausmodellen der Herzinsuffizienz, ActRII-Aktivität erhöht, Alterung und Herzinsuffizienz.

Weitere Experimente gefunden, dass die Ebenen der Signal-Molekül activin A waren drei mal höher in Alter Mäuse im Vergleich zu jüngeren Mäusen, und dass eine Erhöhung der zirkulierenden activin A-Spiegel führte zu kardialer Dysfunktion bei Jungen Mäusen. Umgekehrt, ActRII-Hemmung verbessert die Herzfunktion in verschiedenen Maus-Modellen der Herzinsuffizienz. Die Forscher fanden auch, dass die erhöhte ActRII-Signalisierung führt zum Zusammenbruch der SERCA2a, ein Kritischer protein an der regulation der kardialen Funktion, von dem bekannt ist, Rückgang Alterung und Herzinsuffizienz.

„Frühere Studien haben gezeigt, dass die Erhöhung von SERCA2a Ebenen können zur Verbesserung der Funktion des versagenden Herzens“, sagt Roh, ein Ausbilder in der Medizin an der Harvard Medical School (HMS). „Basierte auf unseren Ergebnissen, wir glauben, dass über-Aktivierung von ActRII-Signalisierung führt zu erhöhten Abbau von SERCA2a in Herzmuskelzellen und Hemmung ActRII bieten möglicherweise eine neue Strategie zur Steigerung der SERCA2a-protein-levels in das versagende Herz.“ In der Tat, durch die Verwendung von mehreren ActRII-Inhibitoren, werden derzeit getestet, in der Menschen für andere Indikationen, die die Ermittler fanden, dass die Hemmung dieses signalweges in Tiermodellen der Herzinsuffizienz dramatisch erhöht die Funktion des insuffizienten Herzens.

Älteren und entsprechenden Autor Anthony Rosenzweig, MD, Leiter der MGH Abteilung für Kardiologie, sagt, „Es wird zunehmend klar, dass die ActRII-Signalweg ist involviert in viele der chronischen Krankheiten im Zusammenhang mit Alterung — wie Herzinsuffizienz, Muskelschwund, und neurovaskulären Erkrankungen. Die Ergebnisse dieser Studie muss überprüft werden, in größeren Tiermodellen, bevor getestet wird in der menschlichen Herzinsuffizienz; und da die ActRII Weg ist so Komplex, wir müssen Wege zu entwickeln, konsequent zu ermitteln, wie die verschiedenen Komponenten der Veränderung im Kontext von Altern und Krankheit.“

Er fügt hinzu, „wir haben zwar einige Behandlungen für Herzinsuffizienz, die insgesamt die Prognose ist schlecht für viele Patienten, und die Zahl der Patienten, sehen wir mit Herzinsuffizienz steigt rapide auf Grund der zunehmenden Alterung unserer Bevölkerung. So finden sich neue Ansätze für die Behandlung von Herzinsuffizienz hat wichtige Implikationen für die öffentliche Gesundheit für die Zukunft.“ Rosenzweig ist die Evelyn und James, Jenks und Paul Dudley White Professor der Medizin im Bereich der Kardiologie an der HMS.

Co-Autoren des Science Translational Medicine Papier sind Christine Seidman, MD, und Jonathan Seidman, PhD, von Brigham and Women ‚ s Hospital; Robert Gerszten, MD, Beth Israel Deaconess Medical Center; Se-Jin Lee, MD, PhD, University of Connecticut School of Medicine; und Estelle Lach-Trifilieff, PhD, und David Glass, MD, Novartis Institutes for Biomedical Research. Die Studie wurde unterstützt durch die National Institutes of Health grants AG061034, HL122987, HL135886, TR000901, AR060636, HL132320 und HL080494; American Heart Association stellt 14CSA20500002, 16SFRN31720000, 16FTF29630016 und 14FTF20440012, und der Frieder und Ines Yeatts Fonds für Innovative Forschung.