Wirkstoffkombination kehrt überempfindlichkeit gegen Lärm, der in einem Modell von Autismus-Spektrum-Störung

Menschen mit Autismus erleben oft, dass die überempfindlichkeit gegenüber Lärm und anderen sensorischen input. MIT Neurowissenschaftler haben nun identifiziert zwei schaltkreise im Gehirn, die helfen, tune out störende sensorische Informationen, und Sie haben einen Weg gefunden, um reverse-Geräusch-überempfindlichkeit bei Mäusen durch Steigerung der Aktivität dieser schaltkreise.

Einer der schaltungen die Forscher identifiziert, die beteiligt ist, in filtern von Rauschen, während die andere ausübt, top-down-Kontrolle, indem das Gehirn zu wechseln, seine Aufmerksamkeit zwischen verschiedenen sensorischen Eingänge.

Die Forscher zeigten, dass die Wiederherstellung der Funktion der beiden schaltungen gearbeitet, viel besser als die Behandlung entweder Schaltung allein. Dies zeigt die Vorteile der Zuordnung und Ausrichtung auf mehrere Stromkreise in neurologischen Erkrankungen, sagt Michael Halassa, assistant professor des Gehirns und der kognitiven Wissenschaften und Mitglied der MIT McGovern Institut für Hirnforschung.

„Wir denken, dass diese Arbeit hat das Potenzial zu verändern, wie wir denken über neurologische und psychiatrische Erkrankungen, [so sehen wir Sie Sie] als eine Kombination von Schaltung Defizite“, sagt Halassa, der senior-Autor der Studie. „Die Art, wie wir nähern sollte, diese Gehirn-Erkrankungen ist die Karte, die zu den besten unserer Fähigkeit, welche Kombination der Defizite da sind, und gehen Sie dann nach, dass die Kombination.“

MIT postdoc Miho Nakajima und Forschung Wissenschaftler Ian L. Schmitt sind die führenden Autoren des Papiers, das wird im Neuron am Okt. 21. Guoping Feng, James W. und Patricia Poitras Professor für Neurologie und Mitglied des McGovern Institut, ist auch ein Autor des Papiers.

Überempfindlichkeit

Viele gen-Varianten wurden im Zusammenhang mit Autismus, aber die meisten Patienten haben sehr wenige, wenn überhaupt, von denen Varianten. Eines dieser Gene ist ptchd1, die mutiert ist, in etwa 1 Prozent der Menschen mit Autismus. In einem 2016-Studie, Halassa und Feng festgestellt, dass während der Entwicklung dieses gen ist in Erster Linie, ausgedrückt in einem Teil des thalamus genannt thalamic retikulären Kern (TRN).

Die Studie ergab, dass die Nervenzellen der TRN helfen, das Gehirn passen sich Veränderungen im sensorischen input, wie der Geräuschpegel oder die Helligkeit. In Mäusen, die mit ptchd1 fehlt, TRN-Neuronen Feuer zu schnell, und Sie können nicht einstellen, wenn der Geräuschpegel ändern. Dies verhindert, dass der TRN von der Durchführung seiner üblichen sensorischen Filterfunktion, Halassa sagt.

„Neuronen, die da sind, heraus zu filtern, Lärm, oder passen Sie das Allgemeine Niveau der Aktivität, nicht der Anpassung. Ohne die Fähigkeit zur feinen Melodie die das Allgemeine Niveau der Aktivität, die Sie bekommen können überwältigt sehr leicht“, sagt er.

Im Jahr 2016 Studie, die Forscher fand auch, dass Sie wiederherstellen könnten einige der Mäuse Rauschfilter Fähigkeit, durch Behandlung mit einem Medikament namens EBIO, der aktiviert Neuronen “ Kalium-Kanäle. EBIO hat schädlichen kardialen Nebenwirkungen, so wahrscheinlich nicht verwendet werden konnte bei menschlichen Patienten, aber auch andere Medikamente, die boost-TRN-Aktivität haben möglicherweise eine ähnlich positive Wirkung auf die überempfindlichkeit, Halassa sagt.

In der neuen Neuron Papier, die Forscher Gruben sich tiefer in die Effekte der ptchd1, die Ihren Ausdruck auch in den präfrontalen Kortex. Um zu erforschen, ob der präfrontale Kortex eine Rolle spielen könnten, in der Tiere‘ überempfindlichkeit, verwendeten die Forscher eine Aufgabe, in der die Mäuse haben zu unterscheiden zwischen drei verschiedenen Tönen, stellte mit einem variierenden Hintergrundgeräusch.

Normale Mäuse lernen können Sie einen cue-warnt Sie, wenn der Geräuschpegel wird höher sein, die Verbesserung Ihrer gesamten performance auf die Aufgabe. Ein ähnliches Phänomen ist im Menschen gesehen, wer kann besser einstellen zu lauteren Umgebungen wenn Sie haben einige Vorwarnung, Halassa sagt. Aber die Mäuse, die ptchd1 mutation nicht in der Lage waren, diese zu verwenden, cues, Ihre Leistung zu verbessern, auch wenn Ihre TRN-Defizit behandelt wurde mit EBIO.

Dies suggeriert, dass ein anderes Gehirn-Schaltung müssen, eine Rolle spielen die Tiere die Fähigkeit zu filtern störende Umgebungsgeräusche. Zum testen der Möglichkeit, dass diese Schaltung befindet sich im präfrontalen cortex, erfassten die Forscher von Neuronen in dieser region, während Mäusen, denen ptch1 die Aufgabe. Sie fanden, dass die neuronale Aktivität ausgestorben sind viel schneller in diesen Mäusen als in den präfrontalen Kortex von normalen Mäusen. Das führte die Forscher zu testen, ein anderes Medikament, bekannt als modafinil, das ist FDA-zugelassen zur Behandlung von Narkolepsie und wird manchmal vorgeschrieben, um zu verbessern Speicher und Aufmerksamkeit.

Die Forscher fanden, dass, wenn Sie behandelten Mäuse fehlen ptchd1 sowohl modafinil und EBIO, Ihre überempfindlichkeit verschwunden, und Ihre Leistung auf die Aufgabe war die gleiche wie die von normalen Mäusen.

Targeting-schaltungen

Diese erfolgreiche Umkehrung der Symptome deutet darauf hin, dass die Mäuse fehlen ptchd1 erleben Sie eine Kombination der Schaltung Defizite, dass jeder Beitrag anders zu Lärm-überempfindlichkeit. Eine Schaltung, Filter-Rauschen, während die anderen hilft zu kontrollieren, Lärm-Filterung basierend auf externen cues. Ptch1 Mutationen betreffen beide schaltungen auf unterschiedliche Weise behandelt werden kann mit verschiedenen Medikamenten.

Diese beiden schaltungen könnten auch betroffen sein durch andere genetische Mutationen, die im Zusammenhang mit Autismus und anderen neurologischen Erkrankungen, Halassa sagt. Targeting-Strecken, eher als spezifische genetische Mutationen, die möglicherweise bieten eine effektive Möglichkeit zur Behandlung von solchen Erkrankungen, sagt er.

„Diese schaltungen sind wichtig für die Bewegung rund um das Gehirn sensorische Informationen, die kognitive information, working memory“, sagt er. „Wir versuchen, reverse-Engineering circuit Operationen in der service-herauszufinden, was zu tun ist, um eine echte menschliche Krankheit.“