Persönliche Gesundheit

Erfolgreiche anti-PD-1-Therapie erfordert eine Interaktion zwischen CD8-T-Zellen und dendritischen Zellen

Ein team unter der Leitung von ein Massachusetts General Hospital (MGH) der Prüfer hat festgestellt, dass erfolgreiche Krebs-Immuntherapie Ausrichtung der PD-1-Molekül erfordert eine Interaktion zwischen zytotoxischen CD8-T-Zellen, die als die primäre therapeutische Ziel und dendritischen Zellen, wichtige Aktivatoren der T-Zell-Antwort. Der Bericht erscheint in der Zeitschrift Immunität und wurde online veröffentlicht schlägt vor, die Möglichkeiten der Steigerung der Effizienz und die Ausweitung der Anwendung von anti-PD-1-Therapien.

„Obwohl anti-PD-1-checkpoint-Immuntherapie bewährt hat unglaublich nützlich gegen einige Krebsarten, wissen wir immer noch relativ wenige Besonderheiten auf, wie die Behandlung funktioniert“, sagt Mikael Pittet, Ph. D., von der MGH-Zentrum für Systembiologie (CSB), senior-Autor der Immunität Papier. „Hier zeigen wir, dass eine komplexe Interaktion zwischen zytotoxischen T-Zellen und intratumor dendritischen Zellen benötigt wird, um die Bremsen auf T-Zell-Immunität, die normalerweise verhindern, dass das Immunsystem reagiert auf die Krebse.“

Die PD-1-Molekül exprimiert auf CD8 T-Zellen um zu verhindern, dass Sie von einem Angriff „selbst“ Gewebe, sondern schützt auch Tumoren aus der Reaktion des Immunsystems. Monoklonale Antikörper blockiert den PD-1 Stoffwechselweg haben sich als wirksam bei der Aktivierung von CD8-T-Zellen gegen verschiedene Arten von Krebs, aber viele Faktoren können die Wirksamkeit der Behandlung. Pittet und sein team vermuten, dass das Zytokin interleukin 12 (IL-12), bekannt, wichtig zu sein, in immunkontrolle von Krebs beitragen könnte, um anti-PD-1-Therapie. Aber da T-Zellen in der Regel nicht produzieren viel IL-12, die Ermittler nahmen einen breiteren Blick auf die Auswirkungen von anti-PD-1-Therapie auf das Immunsystem mikroumgebung innerhalb eines Tumors.

„Wir intravital imaging in der live-Mäusen zu untersuchen, wie Immunzellen in Tumoren reagieren funktional auf die anti-PD-1 immunotherapy“, sagt co-lead Autor Christopher Garris, Ph. D., von der MGH CSB. „Mit diesem Ansatz haben wir festgestellt, dass anti-PD-1 Medikamenten-induzierten CD8-T-Zellen produzieren interferon-gamma (INF-γ), welches eines der wichtigsten Zytokine für die eine anti-Krebs-Immunantwort. Was war weniger zu erwarten ist, dass die benachbarten dendritischen Zellen auch damit begonnen, zu produzieren reichliche Mengen von IL-12 in Reaktion auf die anti-PD-1-Behandlung.“ Die Forscher fanden außerdem heraus, dass IFN-γ produziert, die von den T-Zellen induziert Dendritische Zellen produzieren IL-12, die fungiert als eine mächtige und notwendige Aktivierung-signal ermöglicht, dass CD8-T-Zellen Angriff auf den tumor.

Die weitere Charakterisierung der tumor-immun-mikroumgebung mittels single-cell sequencing-Technologien ergab, dass IL-12-Produktion dendritischer Zellen hatte sich auf den nicht-kanonischen NFkB-Signalwegs. Dieser Weg wurde Verwicklung in die Aktivierung von CD8-T-Zellen durch Dendritische Zellen in anderen Kontexten als Krebs, was darauf hindeutet, dass eine solche Aktivierung könnte eine wichtige Funktionalität von dendritischen Zellen. In der Tat fanden die Autoren, dass die Hemmung dieses signalweges vermindert die Wirksamkeit von anti-PD-1-Therapie und die Kombination von anti-PD-1-Behandlung mit nicht-kanonischen NFkB-Signalweg Aktivatoren produziert dramatischen anti-tumor-Reaktionen in den Mausmodellen von Krebs, darunter ein Melanom-Modell, das in der Regel widersteht anti-PD-1. Nicht nur, dass die kombinierte Behandlung Kontrolle tumor Wachstum in diesen Modellen vollständig als Behandlung mit einem einzelnen Medikament ist, hat es auch verhindert, dass der Tumor von der re-etabliert, was darauf hindeutet, dass die Therapie persistente anti-Krebs-immun-Gedächtnis.