Forscher entdecken, wie sich der dreidimensionalen Organisation des Genoms reguliert Zell-Differenzierung

Eine neue Studie von der University of Minnesota Medical School stellt klar, wie die dreidimensionalen Organisation des Genoms reguliert ist, an den Beginn der Bildung der Skelettmuskeln. Obwohl die DNA-Sequenz des Genoms ist ein linearer code, wie ein langer Satz, der eigentlichen DNA-Molekül Drehungen und Falten in 3-D-Raum, mit einigen Sequenzen, die weit entfernt sind von einander in der Sequenz physisch in der Nähe zueinander im Raum. Diese 3-D-Interaktionen gedacht werden, die erlauben, Proteine, die DNA binden, regulieren die Aktivität von Genen, die weit entfernt sind von, wo Sie sind verbindlich.

In einem Artikel, erschienen gerade in Nature Communications, Alessandro Magli, Ph. D., Assistant Professor, und Rita Perlingeiro, Ph. D., Professor der Medizin und Lillehei Professor in der Stammzell-und Regenerative Herz-Kreislauf-Medizin, Herz-Kreislauf-Division an der University of Minnesota Medical School und Kollegen, die Studie, die die Aktivität eines dieser DNA-bindenden Proteine, Pax3, ein protein, das wesentlich für die Entwicklung der Skelettmuskulatur. Sie zeigen, dass große Schleifen bilden zwischen DNA-Sequenzen, wo Pax3 bindet, und Muskel-spezifische Gene, Pax3 reguliert, und, die wichtig sind für die Entwicklung von Muskelmasse.

Die gleiche Arbeitsgruppe hatte zuvor zugeordnet alle der Seiten, zu denen Pax3 bindet in das Genom der mesoderm-Zellen, eine Art von embryonalem Gewebe mit der Fähigkeit zur Muskel -. Sie fanden, dass, wenn Pax3 bindet an die DNA, es öffnet und lockert die Verpackung des DNA-Moleküls in der region. In der aktuellen Studie, entdeckten Sie, dass, nachdem dies passiert ist, die Pax3-protein bringt die überbrückung Molekül, genannt Ldb1, die es ermöglicht 3-dimensionale Schleifen zu bilden zwischen entfernten Sequenzen durch Bildung einer Brücke zwischen den Pax3-protein und entfernte gene, es ist die Regulierung.

Zu beweisen, dass die Anforderung von Ldb1 für die Veränderungen in der Genom-Architektur, Magli sagte: „Sie verwendeten einen genetischen trick“, wie man Sie gezwungen Ldb1 Einstellung, wo Pax3 in der Regel bindet sich in das Genom durch die Schaffung eines Pax3-Ldb1-Chimäre. Sie zeigten auch, dass in der Abwesenheit von Ldb1 -, Muskel nicht richtig in Maus Embryonen.

„Insgesamt zeigen wir, dass Pax3, neben der Regelung der chromatin-Architektur, ist auch die Manipulation der Aktivierung myogener Geschmacksverstärker, genomische DNA-Fragmente mit wichtigen regulatorischen Funktionen bei der Genexpression,“ sagte Magli.

Es gibt Hinweise, dass änderungen in der DNA-molekular-Schleife, auch als chromatin-Architektur, führt zu erbschäden und Krebs. „Durch das Studium, wie chromatin-Architektur ist geregelt in den Zellkern, werden wir besser verstehen, sowohl normale als auch pathologische Prozesse und potenziell Identifizierung neuer targets für die Behandlung von Krankheiten wie Krebs“, sagte Magli.

„Beide Publikationen sind großartige Beispiele dafür, wie pluripotenten Stammzellen, die eine wertvolle Hilfe darstellen, um zu studieren cell fate specification und sezieren transkriptionelle Regulierung“, sagt Perlingeiro.