Zwei therapeutische Ziele identifiziert, die für tödlichen Lungenkrebs

Die überwiegende Mehrheit der tödlichen Lungenkrebs-Fällen (85 Prozent) sind als nicht-kleinzelligem Lungen-Karzinom (NSCLCs), die oft enthalten ein mutiertes gen namens LKB1. Salk Institute-Forscher haben nun herausgefunden, genau, warum inaktive LKB1 Ergebnisse in der Krebs-Entwicklung. Die überraschenden Ergebnisse, veröffentlicht in der online-version der Krebs-Entdeckung am Juli 26, 2019, markieren Sie, wie LBK1 kommuniziert mit beiden Enzyme, die Entzündungen unterdrücken zusätzlich das Wachstum der Zellen zu blockieren, das Tumorwachstum. Die Erkenntnisse könnten dazu beitragen, neue Therapien für NSCLC.

„Zum ersten mal, die wir gefunden haben spezifische direkte Ziele für die LKB1, die verhindern, dass Lungenkrebs und entdeckt—ganz unerwartet—dass die Entzündung spielt eine Rolle in diesem tumor-Wachstum“, sagt Professor Reuben Shaw, Direktor des Salk Cancer Center und leitender Autor des Papiers. „Mit diesem wissen können wir hoffentlich die Entwicklung neuer Therapien für diese große Anteil von Patienten mit Lungenkrebs.“

Wenn normal funktioniert, LKB1 fungiert als Tumorsuppressor, aktiv verhindert Krebs die Bildung von in den ersten Platz. Wissenschaftler wussten, dass die LKB1-gen gearbeitet, wie der Kapitän einer Staffel, vorbei an zelluläre Signale, wie ein Staffelstab, an Enzyme, sogenannte Kinasen, die dann übergeben Sie das signal auf andere Enzyme in einer Kettenreaktion. LKB1 wirkt wie der Kapitän eines Teams bestehend aus 14 verschiedenen kinase-Teamkollegen. Aber welche dieser Kinasen ist insbesondere zuständig für die Durchführung von LKB1 die tumor-unterdrückende Funktion wurde unklar, für die mehr als 15 Jahre seit LKB1 wurde erstmals identifiziert als ein wichtiges gen unterbrochen Lungenkrebs. Im Jahr 2018 werden die Shaw lab gelöst der erste Schritt der molekularen whodunnit, indem Sie zeigen, dass 2 der 14 Teamkollegen (die wichtigsten Enzyme bekannt, die Kontrolle Stoffwechsel und Wachstum) wurden erstaunlicherweise nicht als wichtig LKB1 Effekte zu blockieren Lungenkrebs als die meisten Wissenschaftler angenommen hatten. Dass die linken 12 der kinase Teamkollegen als potentiell wichtig, aber fast nichts wurde bekannt über Sie.

„Das ist wie ein Krebs detektiv-Fall. Wir vermuteten, dass einer von diesen 12-Kinasen wahrscheinlich war der Schlüssel, um die tumor hemmende Wirkung von LKB1, aber wir waren nicht sicher, welcher es ist“, sagt Pablo Hollstein, ersten Autor auf dem Papier und Postdoc am Salk.

Um es herauszufinden, das team CRISPR-Technologie kombiniert mit genetischen Analysen zu inaktivieren jeden Verdacht kinase einzeln und dann in Kombinationen. Sie beobachteten, wie sich die inactivations betroffenen tumor-Wachstum und Entwicklung sowohl in Zellkulturen von NSCLC-Zellen und in einer genetischen NSCLC-Maus-Modell. Die Experimente zeigen die Forscher auf zwei Kinasen: man nannte SIK1 hatte die stärkste Wirkung gegen Tumore bilden. Wenn SIK1 inaktiviert wurde, tumor-Wachstum, erhöht; und wenn eine Verwandte kinase, SIK3, war auch inaktiviert, der tumor wuchs sogar noch aggressiver.

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„Die Entdeckung, dass der 14-Kinasen war es SIK1 und SIK3, dass die wichtigsten Spieler ist wie die Entdeckung, dass die relativ unbekannten backup-quarterback, der fast nie spielt, ist tatsächlich eine der wichtigsten quarterbacks in der Geschichte des Sports“, sagt Shaw.

LKB1 ist auch bekannt, um eine Rolle bei der Unterdrückung der Entzündung in den Zellen generell, so die Forscher waren fasziniert zu entdecken, dass SIK1 und SIK3 wurden speziell die Hemmung der zellulären Entzündung Reaktion in der Lunge-Krebs-Zellen. Also, wenn LKB1 oder SIK1 und SIK3 geworden, mutierte in Tumoren, Entzündungen erhöht ist, fahren Tumorwachstum.

In einem verwandten Sinne, Salk Professor Marc Montminy veröffentlichte vor kurzem ein Papier zusammen mit Shaw, die Identifizierung von Stoffwechsel-switches, an die SIK1 und SIK3 „pass the baton“, die drei Schritte des relais gestartet von LKB1.

„Durch Angriffe auf das problem der Lungen-Krebs aus verschiedenen Blickwinkeln, haben wir nun festgelegt, eine einzige direkte Strecke, die untermauert, wie sich die Erkrankung entwickelt sich bei vielen Patienten,“ sagt Shaw, Inhaber des William R. Brody Stuhl. „Wir arbeiten an diesem Projekt seit ich begonnen habe mein Labor im Jahr 2006, so ist es unglaublich lohnend und erstaunlich zu finden, dass die Entzündung ist eine treibende Kraft in der tumor-Bildung in diesem sehr klar definierten Satz von Lungen-Krebserkrankungen. Diese Entdeckung zeigt die wissenschaftliche Forschung und wie wichtig es ist, zu Begehen, zu verfolgen, schwierige, komplizierte Probleme, auch wenn es dauert über 10 Jahre, um eine Antwort zu bekommen.“