Die Hemmung eines einzelnen Enzyms konnte reduzieren das Risiko von heparin-induzierten Thrombozytopenie

Heparin wird Häufig verwendet, um zu verringern das Risiko von Gerinnselbildung in den Beinvenen nach einer Operation, zur Behandlung von venösen Thrombosen und zur Verhinderung von thrombotischen Verschlüsse der Arterien in Patienten mit einem Risiko für Herzinfarkt. Der agent kann jedoch auch dazu führen, dass ein Rückgang der Zahl der Thrombozyten (andernfalls bekannt als Blutplättchen (Thrombozyten) im Blut—ein Effekt, bekannt als heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT). Bis zu 3% der Patienten, die mit heparin entwickeln, die immunologisch ausgelöst Subtyp TREFFER (sogenannte Typ-II-TREFFER), die überraschend im Zusammenhang mit einer Erhöhung in der Inzidenz von Thrombosen (Blutgerinnseln) in den Blutgefässen, die lebensbedrohlich sein können.

Die Einbeziehung von Thrombozyten in das Blut gerinnt, erklärt das auftreten von Thrombozytopenie. Eine neue Studie unter der Regie von Wolfgang Siess, Professor für Herz-Kreislauf-Pathobiochemie an der LMU München Institut für Prophylaxe und Epidemiologie von Kreislauferkrankungen (IPEK), hat nun gezeigt, dass dieser gefährlichen Nebenwirkung kann wirksam verhindert werden, in vitro durch die Hemmung eines bestimmten Enzyms. Die Entdeckung stellt eine neue option für die Behandlung von Typ-II-TREFFER. Durchgeführt wurde die Studie in Zusammenarbeit mit den Forschungsgruppen von Professor Michael Spannagl (Abteilung für Transfusionsmedizin, zelltherapeutika und Hämostaseologie, LMU Medical Center), Professor Christian Weber und Dr. Philipp von Hundelshausen (beide IPEK). Die neuen Ergebnisse erscheinen in der Zeitschrift Blood Fortschritte.

Heparin ist eine große, negativ geladene lineares Polysaccharid, das aus einer Vielzahl von wiederholungseinheiten. Typ-II-TREFFER ist durch die Bildung von Antikörpern, gerichtet gegen spezifische molekulare komplexe aus heparin und einem protein namens PF4, die Sekretion von Blutplättchen. Die so genannte Fc-Domäne der Antikörper bindet an die entsprechenden Fc-rezeptor auf der Thrombozyten-Oberfläche, die Ergebnisse in einer Aktivierung der Zellen.

Die aktivierten Thrombozyten bilden Aggregate und sezernieren Proteine, die die Vermittlung der Bindung von Blutplättchen (Thrombozyten) an der inneren Oberfläche der Blutgefäße (Endothel) und auf bestimmte Arten von weißen Blutkörperchen (Monozyten und Neutrophilen). Dies führt zu der Bildung von thrombin und fibrin, und zusammen mit Thrombozyten-Aktivierung löst die Entstehung von Blutgerinnsel. Daher heparin tatsächlich provoziert die Wirkung, die es bestimmt ist, zu hemmen. „Die komplexe Pathogenese des Typ-II-TREFFER ist ziemlich gut verstanden, aber die standard-Therapie der Erkrankung ist nicht optimal“, sagt Siess.

Eine frühere Studie hatte gezeigt, dass die Aktivierung der Fc-rezeptor auf den Thrombozyten-Membran induziert die Aktivierung eines Enzyms, bekannt als Bruton ‚ s Tyrosin kinase (Btk). „Wir haben daher gefragt, ob Inhibitoren von Btk in der Lage sein könnte zur Verringerung der nachgeschalteten Aktivierung von Thrombozyten, ausgelöst durch stimulation des Fc-rezeptor. Wir haben festgestellt, dass jede der sechs Btk-Hemmer, die wir getestet haben, war in der Tat in der Lage, nicht nur zu reduzieren, sondern komplett zu sperren Fc-rezeptor-induzierte Thrombozyten-aggregation und-Sekretion in das Blut. Zusätzlich, Sie alle blockiert die Interaktion von Thrombozyten mit Neutrophilen Granulozyten—und verhindert so die Bildung von potentiell schädlichen Thrombosen,“ Siess erklärt. „Das war eine sehr angenehme überraschung für uns, denn frühere Untersuchungen hatten gezeigt, dass die Btk-Inhibitoren konnte nur teilweise blockieren die Thrombozyten-induzierte Aktivierung durch stimulation verschiedener Rezeptoren.“