Shortcut-Strategie für das screening von verbindungen, die mit der klinischen Potenziale für die Entwicklung von Medikamenten

Die Entwicklung eines neuen Medikaments dauert oft Jahre und kostet Hunderte von Millionen von Dollar. Eine Verknüpfung wurde nun berichtet eine Studie von City University of Hong Kong (CityU), die können potenziell reduzieren die Zeit und Kosten der Entwicklung neuer Medikamente durch aussortieren der high-potential-Kandidaten aus einer langen Liste von chemischen verbindungen.

Dieser Durchbruch in der neuropharmakologie ist das Ergebnis von fünf Jahren der Zusammenarbeit von CityU ‚ s Department of Biomedical Engineering (BME), seine Department of Biomedical Sciences (BMS), und der Harvard Medical School. Die Forschung, veröffentlicht in „Nature Communications“ in einem Artikel mit dem Titel „High-throughput Aktivität des Gehirns Mapping und maschinelles Lernen als eine Grundlage für Systeme Neuropharmakologie“.

Depression, Psychosen, Epilepsie und Alzheimer-Krankheit sind häufige Erkrankungen des Gehirns. Aber Medikamente zur Behandlung von Ihnen sind schwierig zu entwickeln und Kandidaten Medikamente haben besonders hohe Ausfallraten.

Die Forschung, geführt von Dr. Shi Peng, Associate Professor der BME CityU, sucht eine Plattform zu bieten, um vorherzusagen, Wirkstoffe mit dem Potenzial für die Entwicklung von neuen Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen des Gehirns. Diese Plattform könnte helfen, Drogen-Entwickler, um die verbindungen mit einem höheren therapeutischen und klinischen translation Potenzial, so legen Sie Prioritäten für die Entwicklung von Medikamenten-pipeline und der Ressourcenallokation. Und noch wichtiger ist, es kann helfen, beschleunigen den neuen Drogen-discovery-Prozess und sparen Kosten.

„Auch eine 1-Prozent-Zunahme in der Entwicklung von Medikamenten Erfolgsquote würde einen riesigen Unterschied machen für ZNS-Störung Patienten,“ Dr. Shi erklärt.

High-speed-Anbindung und Orientierung der Larven von zebrafischen mit Fisch-Trap-Technologie. Credit: City University of Hong Kong

Innovatives system für die effiziente whole-brain imaging-Aktivität

Wie in anderen pharmakologischen Forschung, die dieser Studie verwendet Zebrafisch als Modell arbeiten durchzuführen, whole-brain activity mapping, um zu zeigen, wie und welcher Teil des Gehirns oder des zentralen Nervensystems (ZNS) reagiert auf die Medikamente. Aber Dr. Shi sagte, Ihre innovativen system geholfen, um den Prozess zu optimieren, damit großen Experimente.

„Wir haben ein integratives system, der Robotik, Mikrofluidik und die hydrodynamische Kraft auffangen und die Ausrichtung einer bewussten Zebrafisch automatisch in 20 Sekunden, anstatt 20 Minuten, um vorzubereiten und manuell position jeder einzelne Fische für ein ähnliches experiment. Daher führen wir die bildgebende für viele Zebrafisch in einem Rutsch zu sammeln eine große Menge von Daten effizient. Wichtig ist, dass unsere Plattform ist in der Lage Immobilisierung der Fisch ohne Betäubung durchgeführt werden, beeinträchtigen die Aktivität des Gehirns und damit die Bewertung des chemischen verbindungen“, erklärte er

Durch die Nutzung dieser Plattform, die Mannschaft, die zuerst gebaut, eine Referenz-Bibliothek der Aktivität des Gehirns Karten für 179 vorhandenen CNS drugs. Sie generiert die maps aus den Gehirnen von tausenden von Zebrafisch-Larven, von denen jeder behandelt worden waren, mit einer klinisch verwendet, CNS drug. Die Karte zeigte die entsprechenden Regionen des Gehirns, die reagiert auf die Medikamente. Allein auf die intrinsische Kohärenz zwischen den Karten von allen ZNS-Medikamente (ohne die Namen oder sonstige Informationen über die Drogen), die das team dann verwendet, machine-learning-algorithmen zu klassifizieren, diese Medikamente in 10 physiologisch-Cluster. Einige der Cluster wurden im Zusammenhang mit therapeutischen Kategorien wie anti-epileptischen, psychoanaleptic und anti-Parkinson, wie definiert von der World Health Organisation Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC).

Differential-Gehirn-breites echo in larval zebrafish, dass behandelt wurden, mit verschiedenen Drogen. Credit: City University of Hong Kong

Machine Learning, um Vorherzusagen, Neuropharmacology

Mit der Referenz-Bibliothek in der hand, in enger Zusammenarbeit mit Dr. Wang Xin, assistant professor für BMS-Abteilung an der CityU und Dr. Stephen Haggarty, associate professor an der Harvard Medical School, das team durchgeführt, die Analyse von Informationen und beschäftigt machine-learning-Strategie, um vorherzusagen, das therapeutische Potenzial von 121 neue verbindungen, indem die Aktivität des Gehirns Karten dieser neuen verbindungen und jene der 179 klinisch verwendeten Drogen in der Bibliothek.

Mit einem besonderen Fokus auf anti-Epileptiker, der machine-learning-Strategie prognostiziert, dass 30 von diesen 121 neue verbindungen hatte Notlaufeigenschaften. Zur Validierung der Vorhersage, die das Forscherteam zufällig wählten 14 von 30 möglichen anti-Anfall verbindungen zum durchführen von Verhaltens-tests mit einer induzierten Anfall-Tier-Modell im Zebrafisch.

„Das Ergebnis zeigte, dass sieben von 14 verbindungen waren in der Lage zu reduzieren die Anfälle von der Zebrafisch, ohne dass eine sedative Wirkung, was eine Vorhersagegenauigkeit von rund 50 Prozent“, sagte Dr. Shi. „Mit diesem high-speed in-vivo-drug-screening-system in Kombination mit maschinellem lernen, können wir einen shortcut zur Identifizierung neuer verbindungen mit deutlich höheren therapeutischen Potentiale für die weitere Entwicklung, daher Beschleunigung der Entwicklung von Medikamenten und zur Reduzierung der Ausfallrate in den Prozess.“